TFE3相关神经发育障碍中TFE3慢性激活驱动代谢僵化、溶酶体功能失效与细胞-细胞外基质界面失稳

利用患者来源成纤维细胞，TFE3-NDD 被刻画为一种以代谢与稳态失衡为主的疾病：致病突变破坏 TFE3-Rag GTPase 界面，使 TFE3 持续核定位。突变细胞大幅转向氧化磷酸化（OXPHOS），形成代谢僵化并易发生能量衰竭。溶酶体区室虽显著扩张，却出现酸化受损、蛋白酶成熟缺陷、溶酶体胞吐增加及组织蛋白酶 K 异常分泌等定性失效。该分泌表型伴随细胞-细胞外基质界面失稳，表现为迁移受损、肌动球蛋白张力与黏着斑成熟协调缺陷以及突触稳定蛋白丢失。TFE3-NDD 还与易位性肾细胞癌等 TFE3 依赖肿瘤共享高 OXPHOS 与抗铁死亡特征，为解释其组织畸形与神经发育缺陷提供了机制框架。