TFE3-NDD机制研究：代谢僵化与溶酶体失效

研究团队在《Nature Communications》发表研究，利用患者来源成纤维细胞，将TFE3相关神经发育障碍（TFE3-NDD）刻画为以代谢与稳态失衡为主的疾病。研究发现，致病突变破坏TFE3-Rag GTPase界面，使TFE3持续核定位，突变细胞大幅转向氧化磷酸化（OXPHOS），形成代谢僵化并易发生能量衰竭。 溶酶体区室虽显著扩张，却出现酸化受损、蛋白酶成熟缺陷、溶酶体胞吐增加及组织蛋白酶K异常分泌等定性失效，并伴随细胞-细胞外基质界面失稳，表现为迁移受损、肌动球蛋白张力与黏着斑成熟协调缺陷及突触稳定蛋白丢失。 研究还称，TFE3-NDD与易位性肾细胞癌等TFE3依赖肿瘤共享高OXPHOS与抗铁死亡特征，为解释其组织畸形与神经发育缺陷提供了机制框架。

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