BAZ2A促棕榈酸积累驱动CAR-T耗竭

翟博、郑民华、张传杰等团队在Nature Cancer发表研究，鉴定表观遗传调控因子BAZ2A是富脂肿瘤中CAR-T细胞耐受的关键因素。研究在肾癌原位移植小鼠模型中用CRISPR筛选发现，敲除BAZ2A后CAR-T细胞对多种实体瘤的杀伤、浸润和持续存在均改善。 机制上，BAZ2A与转录因子Pax8协同增强FASN表达，促使肿瘤细胞释放更多棕榈酸；棕榈酸被CAR-T细胞摄取后使PGC-1α棕榈酰化，损害线粒体功能并加剧耗竭。 在肾癌和结直肠癌动物模型中，抑制BAZ2A增强了CAR-T的抗肿瘤作用；在肾癌患者来源的类器官和移植瘤模型中，BAZ2A抑制剂GSK2801与CAR-T联用观察到更强的肿瘤杀伤或生长抑制。上述结果均来自临床前模型。

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