PNAS：CD28与PD-1相分离双向调控T细胞活化
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中国科学院生物物理研究所娄继忠团队与浙江大学陈伟团队、哈尔滨医科大学娄长杰团队在PNAS发表研究，称CD28与PD-1通过相分离双向调控T细胞活化，并据此设计了CD28突变体。 研究显示，CD28可与Lck形成相分离液滴，促进CD28在膜上聚集与磷酸化、带动肌动蛋白极化并增强IL-2分泌；磷酸化PD-1则竞争性进入CD28/Lck凝聚体，其中单磷酸化PD-1只能被招募进液滴，双磷酸化PD-1才具备拆解凝聚体的能力。团队通过分子动力学模拟锁定CD28与PD-1互作界面的关键位点并设计突变体，二维膜实验显示该突变体与PD-1的相分离显著削弱，与Lck的相分离基本不受影响。 体外实验显示，靶细胞不表达PD-L1时，突变型CD28 CAR-T与野生型功能相当；靶细胞表达PD-L1时，野生型CD28 CAR-T活性受到强烈压制，突变型CD28 CAR-T及4-1BB CAR-T受影响小得多。吴松芳助理研究员在NSG小鼠Raji肿瘤模型中进一步报告，突变型CD28 CAR-T疗效与4-1BB CAR-T接近，携带野生型CD28胞内域的CAR-T明显逊色。
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- 公众号：BioArtMED娄继忠团队在PNAS揭示CD28与PD-1相分离双向调控T细胞活化并设计CD28突变体
中国科学院生物物理研究所娄继忠团队与浙江大学陈伟团队、哈尔滨医科大学娄长杰团队在PNAS发表研究，解析CD28与PD-1如何通过相分离对T细胞活化实施双向调控。筛查显示CD28可与Lck形成相分离液滴，促进CD28膜上聚集与磷酸化、带动肌动蛋白极化并增强IL-2分泌；磷酸化PD-1则竞争性进入CD28/Lck凝聚体，其中单磷酸化PD-1只能被招募进液滴，双磷酸化PD-1才具备拆解凝聚体的能力。团队通过分子动力学模拟锁定CD28与PD-1互作界面关键位点并设计突变体，二维膜实验显示其与PD-1相分离显著削弱、与Lck相分离基本不受影响。
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