崔逸仙团队揭示USP28驱动乳腺癌的高尔基体自噬轴

武汉大学崔逸仙团队在 The EMBO Journal 发表研究，称去泛素化酶 USP28 是高尔基体自噬的关键上游调控因子，并通过维持糖基化稳态驱动乳腺癌进展。团队用高尔基体自噬报告细胞系对 USP 家族做 CRISPR 敲除筛选，发现敲除 USP28 会特异抑制高尔基体自噬，且这一作用依赖其去泛素化酶活性；在营养缺乏或高尔基体应激下，USP28 经 CRM1 出核，去除 TM9SF3 的 K48 泛素链，从而抑制 TM9SF3 被蛋白酶体降解。 该通路缺陷会导致 N-糖基化和 O-糖基化紊乱，其中 MGAT5 依赖 TM9SF3 介导的高尔基体自噬降解。在 4T1 同系移植瘤模型中，敲除 Usp28 或 Tm9sf3 均显著抑制肿瘤生长，并伴随高尔基体蛋白积累与糖基化异常；临床样本分析提示 USP28 和 TM9SF3 与乳腺癌密切相关。研究还称，USP28 特异性抑制剂 otilonium bromide（OB）也能有效抑制肿瘤生长。

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