hPepT2侧向开口位点决定多黏菌素结合与肾毒性

研究团队整合计算建模、化学合成与细胞生物学方法，解析了人多肽转运体2（hPepT2）与多黏菌素的相互作用。生物信息学建模预测hPepT2呈外向构象并给出潜在转运通路，多黏菌素结合在侧向开口处，涉及E214、D215、D317、D342和E622等残基；突变与分子分析确认D215对结合关键，其余残基影响转运体周转和/或表达。 作者据此在Dab1、Dab3、Dab5和Dab9位点修饰合成多黏菌素类似物，降低了与hPepT2的相互作用；其中Dab3位点丙氨酸替换在小鼠中降低肾毒性，同时保留抗菌活性。作者称该hPepT2-多黏菌素结构-相互作用模型为开发更安全的新型脂肽抗生素提供了可行策略。

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