研究揭示Mpro抑制剂对二聚化的相反调控

一项发表于 eLife 的研究显示，SARS-CoV-2 主蛋白酶 Mpro 的两类抑制剂对二聚化的作用方向相反。研究团队用 13C 标记结合原生质谱和氢氘交换质谱，考察 Mpro 单体-二聚体平衡及抑制剂结合后的构象变化。 PF-07321332、PF-00835231、GC376、boceprevir 等肽模拟抑制剂显著把平衡推向二聚体，抑制亚基交换并刚性化二聚界面；ebselen 则妨碍二聚体形成、增加界面柔性。 串联质谱还发现 ebselen 在 C300 的新共价结合位点；分子动力学模拟与突变分析表明，该修饰通过变构改变二聚界面氢键网络，参与 ebselen 破坏二聚体与抑制酶活。

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