研究揭示 m6A 依赖的 ARv7 翻译将乳酸代谢与前列腺癌恩杂鲁胺耐药联系起来

研究鉴定出 ARv7 mRNA 是 m6A 修饰转录本，恩杂鲁胺处理会增强 METTL3 对 ARv7 mRNA A1177 位点的 m6A 甲基化，随后被阅读蛋白 YTHDC2 识别，从而提高 ARv7 的翻译效率。恩杂鲁胺耐药前列腺癌还表现出乳酸代谢升高，通过 H3K9 和 H3K14 启动子介导的表观修饰调控 AR 转录；重新激活的 AR 相分离增强，转录上调 YTHDC2 表达。体内实验显示，靶向 METTL3-YTHDC2-ARv7 轴可抑制耐药肿瘤进展，METTL3 抑制剂 STM2457 与恩杂鲁胺联用协同抑制肿瘤生长且未见明显毒性。