营养应激驱动的 ACSS1 调控骨髓干细胞代谢灵活性与骨形成

研究发现乙酰辅酶A合成酶1（ACSS1）是骨髓骨骼干细胞中响应营养应激的关键分子，介导线粒体与细胞核之间的通讯。葡萄糖、酒精或乙酸造成的营养过剩会通过线粒体ROS激活的整合应激反应-CEBPB通路上调ACSS1，过量产生的乙酰辅酶A使线粒体蛋白高度乙酰化，并在赖氨酸94位点特异性乙酰化而失活ME2，扰乱苹果酸-天冬氨酸穿梭，形成氧化应激与线粒体功能障碍的恶性循环，损害成骨。在雄性小鼠的2型糖尿病和慢性饮酒模型中，敲除成骨祖细胞中的Acss1或通过AAV递送不可乙酰化的ME2突变体，可恢复线粒体功能、成骨能力和骨形成，对骨质疏松或骨坏死起保护作用。