MEK抑制剂对RAF亚型的选择性及共价ARAF-MEK抑制剂设计

研究团队分析了7种变构MEK抑制剂，发现它们对CRAF驱动的MEK激活抑制最强，对ARAF驱动的激活相对较弱，呈现明显的RAF亚型敏感性层级。团队还在ARAF和CRAF靠近MEK抑制剂结合位点处找到点突变，这些突变会显著改变抑制剂敏感性。 基于上述结果，团队通过理性设计开发出对ARAF驱动的MEK信号更强效的抑制剂TWG-07-148，即trametinib的含丙烯酰胺类似物。冷冻电镜结构显示，该分子共价靶向ARAF特有的Cys514。

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