MEK 抑制剂的 RAF 亚型选择性与共价 ARAF-MEK 抑制剂设计

研究团队分析了 7 种变构 MEK 抑制剂，发现它们对 CRAF 驱动的 MEK 激活抑制最强，对 ARAF 驱动的激活则相对较弱，呈现出明显的 RAF 亚型敏感性层级。作者在 ARAF 和 CRAF 上靠近 MEK 抑制剂结合位点的位置找到点突变，这些突变会显著改变抑制剂敏感性。基于此，团队通过理性设计开发出对 ARAF 驱动的 MEK 信号更强效的抑制剂 TWG-07-148，它是 trametinib 的含丙烯酰胺类似物。冷冻电镜结构显示，该分子共价靶向 ARAF 特有的 Cys514。