D1受体三别构位点协同增强信号

研究团队在《Science Advances》发表研究，解析多巴胺 D1 受体（D1R）多别构位点协同调控机制。团队开发出两种新型 D1R 正向变构调节剂 UNC9815 和 UNC10062，并用冷冻电镜鉴定出两个此前未表征的变构位点；这两个位点与 BMS-A1 的结合位点均位于跨膜螺旋 TM1 至 TM7 界面，上下相邻、空间互补。 结构显示，LY3154207、BMS-A1 与 UNC9815/UNC10062 可同时结合在三个互不重叠的口袋中，三者共同作用使多巴胺效力提高超过 1000 倍。作者据此称，协同多站点调控可实现超越单一 PAM 给药上限的药理放大。 分子动力学模拟显示，多 PAM 共同结合会限制胞内环 3 的动态并稳定 TM7-NPxxY 激活基序，而单独结合 LY3154207 未产生这些效应；作者还提出，该机制可能通过稳定胞外环 2 提升激动剂效力。

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还没有足够的连续观测数据，暂不绘制趋势。