多巴胺 D1 受体多个变构位点协同增强 GPCR 信号

研究解析了多巴胺 D1 受体（D1R）多站点协同变构的分子机制。作者开发了两种新型 D1R 正向变构调节剂（PAM）UNC9815 和 UNC10062，并用冷冻电镜鉴定出两个此前未表征的 D1R 变构位点，它们与 BMS-A1 的结合位点均位于跨膜螺旋 TM1 至 TM7 界面，呈上下相邻、空间互补的排布。结构显示 LY3154207、BMS-A1 与 UNC9815/UNC10062 可同时结合在三个互不重叠的口袋中，三者共同作用使多巴胺效力提高超过 1000 倍。