PARG抑制剂经PAR凝聚体隔离蛋白致细胞毒性

一项发表于《Nature Communications》的研究提出，PARG抑制剂（PARGi）的细胞毒性源于把PAR结合蛋白隔离进核凝聚体，而非直接造成DNA损伤。全基因组CRISPR筛选显示，PARGi与XRCC1-LIG3/POLB、ALC1/CHD1L、ARH3及PARG自身等PAR结合因子的缺失存在合成致死关系，但与同源重组修复缺陷无关；PARP1、NMNAT1或UNG缺失则导致耐药。 机制上，PARGi在未受损细胞中诱导可逆的、依赖PARP1和PAR的核凝聚体，未检测到DNA断裂，却将XRCC1、ALC1、FUS等PAR结合蛋白隔离其中，降低其核内可用量并削弱其向真实DNA损伤处的招募。研究据此提出，PAR结合因子缺陷可作为PARGi的生物标志物。

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