HOXA10维持骨骼干细胞储备并影响骨修复

NYU Langone Health 团队发现 HOXA10 是骨骼干细胞储备的终身保护因子，通过促进自我更新、抑制过早成熟为成骨细胞来维持骨折愈合能力。研究在小鼠出生 6 天后敲除 HOXA10，追踪 15 个月后约 90% 的干细胞及其后代因自我更新丧失而消失；工程小鼠骨折后骨痂中干细胞祖细胞比例仅 48%，对照组为 76%，且胶原纤维排列紊乱。人骨活检细胞同时沉默三个相关 HOX 基因后，干细胞数量下降更剧烈，凋亡增加 50%。

研究在小鼠中通过可诱导基因敲除、谱系追踪、单细胞转录组和损伤模型，发现远端 Hox 基因 Hoxa10 是骨骼干/祖细胞（SSPCs）维持的细胞自主调控因子。缺失 Hoxa10 会导致 SSPCs 进行性耗竭、骨再生受损和基质组织缺陷。机制上，Hoxa10 通过抑制成骨、成脂和成软骨的过早定向来维持骨骼干细胞未分化状态，同时促进再生微环境中的胶原 III 生成和胶原纤维排列；这种对细胞外基质组成的调控局限于原始祖细胞，并与成骨细胞分化解耦。在原发性人 SSPCs 中短暂敲低远端 Hox 基因，可重现小鼠中增殖、自我更新和分化抑制方面的缺陷，提示该 Hox 依赖程序在物种间保守。