计算模型与临床前评估支持靶向体细胞不稳定性治疗亨廷顿病

研究团队构建计算模型，利用亨廷顿病（HD）患者数据推断降低体细胞不稳定性（SI）的治疗效应，并设计人工 miRNA（miMSH3）经靶向中型多棘神经元（MSN）的 AAV-DB-3 衣壳递送以降低 MSH3 mRNA。在非人灵长类 MSN 中，AAV-DB-3.miMSH3 使 MSH3 mRNA 降低 48–94%，将该结果代入预测模型，推算复合统一亨廷顿病评定量表较基线的变化可减缓 HD 进展 50–120%。在 HdhQ111 小鼠中，该疗法使 SI 降低最多 46%。作者认为临床前实验数据与计算模型共同支持 AAV-DB-3.miMSH3 作为 HD 疾病修饰疗法的转化潜力。