化学诱变锁定氨基吡唑抗利什曼靶点

研究团队通过化学诱变结合氨基吡唑选择压力和全基因组测序，将抗利什曼病氨基吡唑的作用靶点锁定为 LINF_180011100 的 C 端 FYVE 锌指结构域，并称该工作正式验证 LINF_180011100 是多种氨基吡唑先导化合物的药物靶点和耐药决定因子。 在 28 株耐药虫株中，该结构域的多个独立杂合突变与 >10–49 倍耐药相关；基因过表达和 CRISPR-Cas9 编辑独立验证了 10–30 倍耐药关联。GFP 融合与 Rab5-mCherry 部分共定位显示该蛋白主要定位于内吞囊泡；原位靶点结合实验显示氨基吡唑的选择性作用可被耐药突变消除，生物物理实验进一步证明先导化合物与该重组 FYVE 锌指结构域直接互作。

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