VHL 通过调节 p62 凝聚体流动性防止蛋白过度聚集并介导 aggrephagy

研究发现 VHL 通过调节 p62 凝聚体的流动性，防止蛋白过度聚集并介导 aggrephagy。在蛋白毒性应激下，p62 凝聚体从凝胶样转向更液态的状态；VHL 被招募到 aggresome 并与 p62 共定位，对其在 aggresome 形成和自噬降解中的功能至关重要。机制上，VHL 通过 IDR1 区域结合 p62，并通过 IDR2 区域提高其液态性质；VHL 缺失或疾病相关的 IDR2 突变会破坏 p62 凝聚体动态，导致聚集蛋白过度累积，并伴随 KEAP1 被隔离、NRF2 稳定。