从头设计的 SARS-CoV-2 结合蛋白揭示靶标结合与自缔合之间的设计权衡

以 SARS-CoV-2 受体结合域（RBD）为模型靶标，研究团队开展了两轮从头蛋白结合蛋白设计，刻意在结合能力与单体行为之间设置不同取舍，并与一组经实验验证的结合蛋白做基准比较。22 个原始设计均未检测到对 RBD 的可测结合，且呈现两类不同失败模式：一类保持单体但靶标结合不足，另一类结合界面更有竞争力，却因表面疏水性过强而自缔合。作者整合 AlphaFold 预测、分子动力学模拟、对接分析和表面聚集倾向（SAP）计算，建立了区分这两类失败模式的计算特征，并揭示其结构决定因素。