诱导契合型抗 GFRAL 抗体 GB2Ab 在荷瘤小鼠中改善癌症恶病质并减弱交感神经传出

研究团队报道了一种阻断 GDF15–GFRAL 通路的抗体 GB2Ab 及其人源化先导分子，并在原位癌症恶病质小鼠模型中观察到恶病质表型改善。GB2Ab Fab 与 GFRAL D3 的晶体结构显示其采用诱导契合机制：抗体通过空间位阻遮蔽 GFRAL–RET 界面，并重塑 RET CLD1–CLD2 主要结合位点，为高亲和力结合、缓慢解离和强效拮抗提供结构基础。基于结构的人源化保留了高亲和力与交叉反应性。人源化抗体可到达最后区，减弱 GDF15 引发的神经激活，并抑制交感节前神经活动。