HOIP PUB 结构域 N101D 突变小鼠：Met1 泛素化失控致胚胎致死与免疫病理

在 HOIP PUB 结构域引入 N101D 突变、阻断 PUB 互作基序结合的小鼠出现妊娠中期胚胎致死，部分由 TNF 受体 1 驱动，但不能仅归因于失去与 OTULIN 及 SPATA2-CYLD 的互作。该突变引起 Met1 连接的自身泛素化而不抑制 LUBAC 活性，导致 TNF 刺激后 TNF 受体复合物组分被过度 Met1 泛素化，基因激活受损、细胞死亡增加。成年小鼠则表现细胞因子风暴、免疫失调和体重下降。研究将 HOIP PUB 结构域定位为调控 LUBAC 受体信号与免疫稳态功能的关键蛋白互作界面。