肝细胞 IRE1α–XBP1s 轴经代谢重编程抑制促转移微环境形成

研究发现，肝细胞中的 IRE1α–XBP1s 轴通过限制局部炎症抑制肝转移，这与该通路通常被视为促肿瘤因子的认识相反。在小鼠肝细胞中敲除 IRE1α 或 XBP1 会加剧肝转移，并伴随炎性单核细胞（IMs）聚集。机制上，一条非经典的 FoxO1–谷氨酰胺合成酶（GS）通路使 IRE1α 或 XBP1 缺失的肝细胞获得分泌谷氨酰胺的代谢能力，而谷氨酰胺是 IMs 维持适应度所必需且充分的。重新引入肝细胞 XBP1s 或阻断谷氨酰胺代谢，可有效减少 IMs 并缓解疾病进展。临床数据中，肝转移患者的生存期与肝细胞 XBP1s 表达呈正相关。