人脑类器官揭示遗传性局灶性癫痫的 MGE 中间神经元缺陷不依赖 mTOR 过度激活

研究利用患者来源的神经元类型特异性类器官，发现局灶性癫痫相关的转录失调在腹侧 GABA 能类器官（VGOs）中尤为明显。患者 VGOs 表现出 GABA 能中间神经元分化、迁移和功能性 GABA 释放的显著受损。机制上，这些中间神经元缺陷不依赖经典的 mTOR 过度激活，而由 MAFB 缺失驱动；MAFB 在患者来源 VGOs 和脑组织中表达均显著下降，敲低 MAFB 可在 VGOs 中重现类似缺陷，而过表达 MAFB 能挽救患者 VGOs 的异常表型。研究由此提出 GATOR1 相关局灶性癫痫的非经典细胞与分子机制，为精准治疗提供机制基础。