GPR55冷冻电镜结构揭示非典型激活机制与糖基化依赖的药效调控

研究团队解析了脂质激活受体GPR55在失活态与激活态的冷冻电镜结构，发现其激活机制不同于其他GPCR典型的helix VI向外位移。失活态结构结合反向激动剂CID16020046，据此理性设计出改进的体外工具化合物BI-8310；意外的是，突变胞外环2的一个糖基化位点后，CID16020046转变为强效激动剂，从而得以解析结合G_13的激活态结构。功能突变、N-糖基蛋白质组学和氢氘交换质谱（HDX-MS）支持上述发现。作者称这些结果为在病理生理条件下靶向调控GPR55奠定基础。