抑制性 tRNA 恢复 TP53 无义突变蛋白功能并诱导小鼠肿瘤消退

研究观察到抑制性 tRNA（sup-tRNA）能够克服 TP53 的多种无义突变，恢复全长 p53 的表达与功能。sup-tRNA 可高保真地掺入最优氨基酸，并进一步增强 p53 的转录活性，从而抑制肿瘤细胞增殖。作者还用计算模型通过计算机饱和突变指导 sup-tRNA 设计，以靶向通读不同无义突变的肿瘤抑制基因。结果显示，sup-tRNA 产生的 p53 变体活性强于恢复的野生型 p53，使癌细胞集落面积最多减少 82%。在两种携带 TP53 无义突变的移植瘤模型中，基于脂质纳米颗粒（LNP）递送的 sup-tRNA 治疗后肿瘤体积最多缩小 74%。