S22 三聚化锁定 SARS-CoV-2 spike 闭合构象以抑制 Omicron 入胞

研究报道了 S22，一种对 BA.2 及其后所有 Omicron 变异株有效的抑制剂，具有生物利用度且无毒。冷冻电镜分析显示，S22 在 spike 顶端中央空腔组装为三聚体，使三个 RBD 全部稳定在 down 构象，从而阻止 ACE2 结合。结合实验尤其是混合敏感与耐药 spike 的实验提示，三个 S22 分子与三个 RBD 协同组装，带来异常缓慢的 S22 解离速率。与其慢解离和良好药代动力学一致，S22 在感染 XBB.1.5 的雌性小鼠肺部抑制了病毒复制和炎症。作者据此提出，小分子以三聚体协同组装稳定 spike 失活构象，是一种独特的 Omicron 入胞抑制机制。