脂修饰大环肽 S-880008 通过抑制 protomer 解离阻断 SARS-CoV-2 融合

研究团队开发出脂修饰大环肽 S-880008，它经 mRNA display 筛选和结构优化获得，对包括 Omicron 在内的多种 SARS-CoV-2 变异株表现出广谱抗病毒活性。冷冻电镜显示，S-880008 采用双结合机制作用于保守的隐秘位点：大环肽部分锚定 RBD 与 subdomain 1 的界面，脂链则插入相邻 protomer 的 N 端结构域，使 spike 维持 RBD 3-up 构象，抑制 protomer 解离并阻断病毒融合。在小鼠感染模型中，鼻腔给药显著降低病毒滴度并提高存活率。作者认为，该机制为设计广谱抗病毒融合抑制剂提供了依据。