基于 SNP 设计等位基因特异性 ASO，选择性沉默 SCA3 突变 ATXN3

研究团队对来自德国、英国和葡萄牙的 79 例脊髓小脑共济失调 3 型（SCA3）患者做了等位基因特异性靶向多重 nanopore 测序，鉴定出近 200 个多态位点，并按连锁不平衡归入三个单倍型区块，这些 SNP 与 ATXN3 的 CAG 扩增强关联。基因型建模显示，靶向来自不同区块的两个 SNP 即可覆盖多数欧洲 SCA3 患者的等位基因特异性治疗。作者评估了 17 条候选 ASO，其中 7 条使突变等位基因优先降低超过 65%；在 AX1、AX2 两株 SCA3 iPSC 来源的皮层神经元中单次给药可使突变 ATXN3 降低最多 90%。