生信月报 · 2026 年 10 月
BIOINFOSOUL
本月多项研究把人工智能推向蛋白质与调控序列的从头设计，Evo 2 仅凭少量示例即可生成调控元件，Pinal 与 ProteinTalks 分别从自然语言和扰动蛋白质组出发设计功能蛋白与虚拟细胞。临床与转化方面，NICHE-2 试验显示 dMMR 结肠癌新辅助免疫治疗五年无复发，先导编辑首次在人体内直接修改 DNA。医药产业上，GSK 的反义寡核苷酸药物 Hibsago 获 FDA 批准，礼来 retatrutide 在头对头试验中降糖减重均优于 Ozempic。产业合作与政策同样活跃，罗氏与翰森达成超 150 亿美元的抗体偶联药物合作，美国财政部拟限制对华生物技术投资与授权交易。
GSK 反义寡核苷酸药物 Hibsago 获 FDA 批准用于慢性乙肝
GSK 的 Hibsago 获 FDA 批准，成为首个用于慢性乙型肝炎的反义寡核苷酸治疗药物，FiercePharma 报道了该批准，并报道该药被视为通向功能性治愈的方向。
FiercePharma原文 方法与工具
本版导读本月工具层面向全基因组筛选、空间表型预测与人群基因型填充延伸，单细胞与图像数据被整合进可复用的参考面板和虚拟图谱。
Evo 2 用上下文学习仅凭数十个示例从头设计调控序列
Arc Institute 与斯坦福团队在 bioRxiv 预印本中报告，Evo 2 具备上下文学习能力，无需额外训练，仅凭提示中 4-64 个示例即可从头生成 5 类调控元件（5' UTR、IRES、启动子、增强子等），产率 30-50%、序列相似度低于 60%。作者用改造的 AlphaGenome 作为奖励模型、Enformer 和 Borzoi 评估设计，将 9 条设计装入 AAV 经眶后注射递送到小鼠脑内，其中 7 条驱动可检测表达、6 条呈空间局限标记，2 条以 73% 和 95% 特异性标记第 5 层端脑外神经元。
公众号：生信人10.24Cell 发表 SPARCS 平台：近 7000 万细胞图像表型的全基因组 CRISPR 筛选
德国慕尼黑大学 Veit Hornung 团队与马克斯·普朗克生物化学研究所 Matthias Mann 团队等在 Cell 报道了 SPARCS，将高内涵显微成像、深度学习分类、自动化激光显微切割与 sgRNA 测序整合为一条流程，使复杂细胞图像表型可用于全基因组 CRISPR 筛选。平台在可激光切割的 PPS 膜上培养细胞，用开源工具 py-lmd 生成切割路径，回收效率约 1000 个细胞核/小时、实际收集效率约 80%。
Bluesky：Stephen Turner (@stephenturner.us)10.22Nature 论文：16B 参数模型 Pinal 用自然语言设计功能蛋白
Stephen Turner 在 Bluesky 分享了 Nature 论文《Programmable design of functional proteins from natural language》。论文提出 16 亿参数的人工智能模型 Pinal，可根据自然语言描述设计功能蛋白，并展示了经实验验证的活性以及改进的 CO2 固定表现。
公众号：生信人10.23西湖大学郭天南团队在 Nature 发表蛋白质组虚拟细胞模型 ProteinTalks
西湖大学郭天南团队联合北京大学、北京科学智能研究院、深势科技及哈尔滨医科大学等单位，在 Nature 在线发表论文，构建了基于扰动蛋白质组的虚拟细胞模型 ProteinTalks。研究以 18 株乳腺癌细胞系为基础，用 63 种 FDA 批准药物及 59 种药物组合在 0、6、24 和 48 h 采集扰动蛋白质组，获得 16,311 份蛋白质组数据和 23,482 次细胞活力测定，以 DIA-MS 建立时序扰动数据库 PTDS。
Nature Genetics一手10.30基于 490,319 名 UK Biobank 参与者基因组构建的单倍型参考面板提升全球人群基因型填充
研究团队利用 490,319 名 UK Biobank（UKB）参与者的全基因组测序数据构建了基因型填充参考面板，并通过 EagleImp 与 EagleImp-RAP 在 UKB 研究分析平台上提供本地与云端定相和填充。该面板在除 AMR 外的所有全球超级人群以及 26 个 1000 Genomes Project 子人群中的 25 个上，定相切换错误率低于广泛使用的 TOPMed r3 面板（133,597 人）。
公众号：生信人10.23斯坦福团队在 Cell 发表虚拟空间肿瘤图谱，仅用 H&E 切片预测肿瘤微环境空间结构
斯坦福大学医学院团队联合 Broad 研究所、MD 安德森癌症中心等在 Cell 发表研究，构建虚拟空间肿瘤图谱并开发 AI 平台 CANVAS，可从常规 H&E 染色切片预测肿瘤微环境的空间生态结构。研究用 41 重 CODEX 空间蛋白组学解析 457 例非小细胞肺癌患者逾 1800 万个细胞，无监督聚类定义 10 种保守细胞邻域（CN），并据此训练基于病理大模型 MUSK 的分类器 CANVAS，训练、验证与独立测试集准确率均超过 0.83。
研究发现
本版导读免疫与肿瘤微环境的空间和代谢调控成为主线，肠道菌群与代谢物影响免疫治疗结局，ecDNA 维持机制和化学诱导胚胎模型拓展了基础认知。
公众号：单细胞天地10.24Cell 研究：西方饮食经菌群诱导 Treg 脆性，驱动免疫治疗相关不良反应
一项发表于 Cell 的研究构建 LISA 小鼠模型，用西方高脂低纤维饮食联合抗 PD-1 等免疫检查点抑制剂，复现结肠、肝脏、皮肤、肺的多器官免疫相关不良反应（irAE），而单纯抗 PD-1 在标准饲料小鼠中难以诱发明显毒性。单细胞 RNA 测序、单细胞 TCR 测序与 ATAC-seq 显示，受累器官中细胞毒性组织驻留记忆 CD8+T 细胞扩增，肝脏 Treg 出现 Foxp3 下调、表达 Cxcr3、Tbx21、Ifng、Gzmb 的脆性状态，且脆性局限于靶器官而非脾脏。
公众号：BioArt10.27Tahoe-100M 亿级单细胞药物扰动图谱在 Cell 发表
Tahoe Therapeutics 的 Johnny Yu 和 Hani Goodarzi 团队在 Cell 发表 Tahoe-100M，构建了超过 1 亿条高质量单细胞转录组数据的药物扰动图谱。研究用 Mosaic 高通量多重筛选平台把 50 株来自 13 种组织来源的肿瘤细胞系混合共培养成三维球体，借助 SNP 信息溯源拆分，检测 379 种小分子药物、约 1100 组药物-剂量条件，其中近七成是 FDA 获批药物，每个细胞-药物-剂量条件中位数 1287 个细胞。
公众号：BioArt10.25斯坦福团队在 Nature Immunology 发表百万细胞人类中性粒细胞单细胞图谱 SCAHN
斯坦福大学 Purvesh Khatri 团队（第一作者郑虹）在 Nature Immunology 发表研究，整合 43 个数据集、781 份样本的约 100 万个人类中性粒细胞，构建了人类中性粒细胞单细胞图谱 SCAHN，并建立统一的亚群命名。数据覆盖 9 个国家、7 种测序平台和十余种组织，涵盖健康人及感染、癌症、心血管疾病和自身免疫病患者。图谱鉴定出 20 多个转录程序各异的亚群，并定义了未成熟、成熟、脱颗粒、抗蛋白酶和总体五组中性粒细胞特异性基因特征，使已有常规转录组数据也能量化各亚群相对丰度。
公众号：BioArt10.26David Baker 团队在 Nature 发表两项从头设计蛋白酶研究
华盛顿大学 David Baker 团队在 Nature 发表两篇文章，分别报告从头设计的半胱氨酸蛋白酶和锌离子辅助催化的金属蛋白酶。半胱氨酸蛋白酶研究以 Ulp1 的局部催化几何为依据，检测 69 个候选设计，13 个在融合体系中表现出切割活性，初筛成功率约 19%；优化得到的 Dokki-v2 催化周转数为 0.064 s⁻¹，催化效率为 413 M⁻¹·s⁻¹，周转数较 Dokki-15 提高约 58 倍，六个晶体结构显示其折叠与已知天然蛋白酶明显不同。
公众号：BioArt10.25Nature：TA重复脆性与MMEJ修复维持肿瘤ecDNA
美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Agnel Sfeir团队在Nature发表研究，发现微同源介导的末端连接（MMEJ）而非经典修复通路是ecDNA维持的关键依赖，其脆弱性来自ecDNA上TA重复序列的固有断裂热点，抑制聚合酶θ（Polθ）可选择性清除ecDNA并削弱依赖ecDNA的肿瘤细胞适应性。
丁胜团队用化学诱导类全能干细胞在体外构建小鼠胚胎模型
清华大学药学院丁胜团队用化学小分子诱导产生的类全能干细胞（ciTotiSCs）在体外自组装并连续发育成小鼠胚胎模型（ciToti-EMs），论文发表在 Nature。该模型跨越囊胚期、原肠运动到早期器官发生，达到自然胚胎 8.5 至 10.5 天阶段，出现前后轴、神经褶、体节、卵黄囊血岛、血管网络和原始生殖细胞，心脏形成心房样与心室样区室并有节律收缩。
Medical Xpress10.29三项 Nature 研究将 16 种疾病的遗传风险定位到具体免疫细胞
澳大利亚 Garvan 医学研究所等团队在 Nature 发表三项研究，把 16 种疾病和 44 项血液特征的遗传风险区域对应到具体免疫细胞类型，识别出近 1,500 个可能致病的基因。这是 TenK10K 项目的首期成果，团队测序了近 2,000 名澳大利亚人的基因组，并用单细胞技术测量了超过 500 万个免疫细胞的基因活性。三项研究分别覆盖常见与罕见变异对单细胞免疫基因表达的影响、串联重复序列变异，以及染色质可及性；其中染色质可及性比单看基因活性多解释最多 23% 的疾病相关遗传区域。
Bluesky：Netherlands Cancer Institute (@nkinl.bsky.social)10.22NICHE-2 试验 5 年随访：dMMR 结肠癌新辅助免疫治疗后无复发
荷兰癌症研究所公布的 NICHE-2 试验长期结果显示，111 例 dMMR 结肠癌患者接受 4 周新辅助免疫治疗后手术，5 年随访无一人复发。该单臂、多中心 2 期试验的长期结果已发表于 The Lancet，术前使用 ipilimumab 与 nivolumab 的患者 3 年无病生存率和 5 年总生存率均为 100%。
公众号：BioArt10.21Nature：SERPINE1与SERPINB2在胰腺癌中编织纤维蛋白免疫抑制生态位
美国西奈山伊坎医学院Brian D. Brown团队在Nature发表研究，鉴定出肿瘤来源的SERPINE1（PAI1）与SERPINB2（PAI2）是胰腺导管腺癌（PDAC）免疫逃逸的空间主导调控因子。团队用自主建立的Perturb-map空间功能基因组学平台，将体内CRISPR敲除与Pro-Code蛋白条形码、多重免疫荧光成像结合，发现局部免疫邻域重塑在疾病早期即已发生，并先于晚期克隆的空间优势。
Nature一手10.22CRISPR 先导编辑首次在人体内直接修改 DNA
Nature 报道，高精度的先导编辑（prime editing）首次直接应用于人体内修改 DNA，属于一项针对可导致肝脏和神经损伤的遗传病的临床试验。报道未披露试验规模、受试者人数和具体结果。
公众号：BioArt10.29Cell 研究：肠道代谢物对 CAR-T 疗效作用相反，戊酸有益而吲哚衍生物与异戊酸有害
德国雷根斯堡大学医院 Hendrik Poeck、Erik Thiele Orberg 和 Markus Perl 团队在 Cell 发表研究，对 129 例接受 CAR-T 治疗患者的粪便宏基因组、靶向代谢组和血清代谢组做整合分析，发现肠道免疫调节代谢物对 CAR-T 疗效作用相反。队列覆盖弥漫大 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤及部分实体瘤，35 例（27.1%）在 CAR-T 前 28 天内用过抗生素。
AI × 生物医药
Jason Kelly10.22Hugging Face 团队发布 14B 模型 Carbon-X，打通 DNA 与自然语言
Hugging Face 团队发布 Carbon-X，一个把 DNA 与自然语言结合起来的 14B 模型。据其介绍，该模型在测试过的 DNA 基准上超过所有开源语言模型，与 GPT-6.1 Sol 相差不到 1 分，推理成本低 1000 倍以上；训练上先用 300B token 的 DNA 与文本交错数据做中期训练，再做 SFT（未用蒸馏）和 RL；新的混合 tokenizer 编码 DNA 所用 token 数比 BPE 少约 3 倍；其他模型可把它当作 DNA 专家子代理，Kimi K3 调用后提升 11.1 分；模型以 Apache 2.0 许可发布，可在笔记本上用 llama.cpp 本地运行。Jason Kelly 转发该发布并评论，认为当下技术与生物的交叉比合成生物学时代推进更快，原因是大科技公司正在投入。
医药产业
BioSpace10.28礼来 retatrutide 在 III 期头对头试验中降糖减重均优于诺和诺德 Ozempic
礼来公布 III 期 TRANSCEND-T2D-2 研究结果，其减重候选药 retatrutide 在 2 型糖尿病患者中头对头击败诺和诺德 Ozempic。研究纳入 1,298 名二甲双胍控制不佳的成人患者，retatrutide 9 mg 和 12 mg 两个剂量在 80 周时均使 A1C 平均下降 2.2%，Ozempic 2 mg 为 1.8%；减重方面，retatrutide 组平均减重 44–47 磅（约体重的 20%），Ozempic 组为 21 磅（9%）。
pharmaphorum10.20罗氏与翰森达成超 150 亿美元 ADC 合作，首付款 4 亿美元
罗氏与翰森达成一项覆盖多款抗体偶联药物（ADC）的合作，首付款 4 亿美元，未来里程碑付款总额可能超过 150 亿美元，其中包括翰森两款已处于临床前阶段的候选药物。这是双方一年内的第二笔交易，上一笔为罗氏支付 8000 万美元获得靶向 B7-H3/CDH17 的 HS-20110 权益，未来付款最高 13.7 亿美元；两笔交易均授予罗氏在中国内地、香港、澳门和中国台湾以外地区的权利。新合作还让罗氏借助翰森的 ADC 发现平台，由翰森推进至 I 期人体试验阶段，后续开发由罗氏负责。
STAT10.23Moderna 与 Merck 个体化 mRNA 癌症疫苗在黑色素瘤试验中达到主要终点
Moderna 与 Merck 公布的一项大型临床试验详细数据显示，其个体化 mRNA 癌症疫苗 intismeran autogene 相比标准治疗将黑色素瘤患者的疾病复发风险降低 42%，达到关键终点。肿瘤学家表示，患者无癌复发生存时间显著延长，这对黑色素瘤治疗是重要进展。该疫苗针对患者肿瘤中特有的新抗原突变，依托与新冠疫苗相同的 mRNA 技术实现个体化制备。报道同时提到，这一结果可能带动针对其他癌种的同类疗法开发。原文为 STAT+ 付费内容，后续细节未在可见正文中展开。
pharmaphorum10.23美国财政部拟限制对华生物技术投资与授权交易
美国财政部在对外投资安全计划（OISP）更新草案中拟将生物技术纳入限制范围，可能影响未来与中国药企的授权合作。OISP 于 2025 年初依据行政令启动，此前仅覆盖半导体/微电子、量子信息技术和人工智能，新草案将范围扩展至生物技术。若最终落地，限制将涉及细胞与基因治疗、药物递送系统、生物制造设备、基因测序仪、数字化与基于 AI 的药物发现工具、生物信息学工具以及脑机接口等技术。据估计，全球约三分之一在研新药源自中国实验室。
BioSpace10.26默沙东与科伦博泰合作的 TROP2 ADC sac-TMT 在子宫内膜癌 III 期试验中降低死亡风险 32%
默沙东与科伦博泰合作的 TROP2 ADC sac-TMT 在 III 期 TroFuse-005 试验中达到两个主要终点，将晚期或复发性子宫内膜癌患者的死亡风险降低 32%，总生存期延长 6.9 个月（19 个月 vs 化疗组 12.1 个月），并将疾病进展或死亡风险降低 41%，无进展生存期为 7.2 个月 vs 3.9 个月。客观缓解率为 35.1% vs 17.3%，达到关键次要终点。该试验纳入约 710 例既往接受过铂类化疗和抗 PD-1/L1 免疫治疗的患者。
pharmaphorum10.25ESMO26：科伦博泰 sac-TMT 联合 Keytruda 在 PD-L1 阴性 NSCLC 达到 III 期主要终点
科伦博泰的 TROP2 抗体偶联药物 sac-TMT（sacituzumab tirumotecan，已授权给 MSD）在非小细胞肺癌（NSCLC）III 期 OptiTROP-Lung06 研究中达到主要终点。该研究由科伦博泰在中国 455 例患者中开展，sac-TMT 联合 MSD 的 PD-1 抑制剂 Keytruda（pembrolizumab）用于 PD-L1 阴性非鳞 NSCLC 一线治疗，将疾病进展或死亡风险降低 51%，中位无进展生存期（PFS）从 5.7 个月延长至 15.0 个月。
公众号：药明康德10.23默沙东与Moderna公布个体化mRNA癌症疫苗3期详细结果
默沙东与Moderna公布个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene联合Keytruda治疗黑色素瘤的3期INTerpath-001研究详细结果，联合治疗使疾病复发或死亡风险降低42%（HR=0.58，95% CI：0.45～0.75，P<0.001），远处转移或死亡风险降低38%。研究纳入1137例已完全切除的IIB至IV期高风险皮肤黑色素瘤患者，中位随访24.6个月，达到无复发生存期主要终点和无远处转移生存期关键次要终点，两年无复发生存率联合组82.2%、对照组70.0%。
公众号：研发客10.27翰森制药 B7-H3 ADC 瑞康立伏妥塔单抗 III 期 ARTEMIS-011 在骨肉瘤中显著改善 PFS
翰森制药在 2026 ESMO 大会主席研讨会上以 LBA 口头报告公布自研 B7-H3 ADC 瑞康立伏妥塔单抗（HS-20093/GSK5764227）III 期 ARTEMIS-011 研究核心结果，用于既往二线及以上治疗失败的复发或难治性骨肉瘤，研究达到 BICR 评估的 PFS 主要终点，疾病进展或死亡风险降低 67%。该研究为多中心、开放标签、2:1 随机对照设计，共入组 122 例患者，对比瑞康立伏妥塔单抗（12.0 mg/kg，每三周一次）与吉西他滨联合多西他赛；数据截至 2026 年 6 月 17 日，中位随访 7.1 个月。
GEN10.20IMU Biosciences 与 UK Biobank 合作构建大规模免疫图谱，选用 Ultima 与 Waters 平台
IMU Biosciences 与 UK Biobank 宣布合作，计划生成迄今规模最大、最详细的人体免疫系统数据集。项目将整合高维免疫细胞分析、转录组分析和 AI 计算方法，为每位样本产出超过 1 亿个免疫数据点，先覆盖 8 万份 UK Biobank 参与者血样，并希望扩展至全部 50 万参与者。
公众号：医药魔方10.26依沃西胆道癌 III 期 HARMONi-GI1 达到 OS 主要终点
康方生物在 2026 ESMO 大会上公布依沃西联合化疗一线治疗晚期胆道癌的 III 期 HARMONi-GI1 研究结果，达到 OS 主要终点。研究入组 682 例受试者，中位随访 14.3 个月，依沃西组与度伐利尤单抗联合化疗组的中位 OS 分别为 14.9 个月和 12.1 个月（HR=0.75，P=0.0031），中位 PFS 分别为 8.4 个月和 5.8 个月（HR=0.61，P<0.0001），ORR 分别为 53.8% 和 32.5%。两组严重不良反应发生率相当（43.4% vs 43.7%），≥3 级出血事件为 1.5% 和 1.8%。
pharmaphorum10.26ESMO26：罗氏 divarasib 在 NSCLC 头对头试验中优于已上市 KRAS 药物
罗氏 KRAS G12C 抑制剂 divarasib 在 Krascendo-1 试验中头对头优于安进 Lumakras（sotorasib）和百时美施贵宝 Krazati（adagrasib）。该开放标签研究纳入 338 例既往接受过治疗、未用过 KRAS 或 RAS 抑制剂的 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者，divarasib 在无进展生存期、总生存期和客观缓解率上均更高。