生信周报 · 2026 年第 44 周 · 10.26 — 11.01
BIOINFOSOUL
本周单细胞与基因编辑工具继续向规模化推进，Tahoe-100M 亿级药物扰动图谱与百万细胞中性粒细胞图谱 SCAHN 相继发表。肿瘤治疗端多项 III 期结果集中公布，礼来 retatrutide 在头对头试验中降糖减重均优于 Ozempic。基础机制研究亦有突破，David Baker 团队实现从头设计蛋白酶，三项 Nature 研究把 16 种疾病遗传风险定位到具体免疫细胞。
礼来 retatrutide 在 III 期头对头试验中降糖减重均优于诺和诺德 Ozempic
礼来公布 III 期 TRANSCEND-T2D-2 研究结果，其减重候选药 retatrutide 在 2 型糖尿病患者中头对头击败诺和诺德 Ozempic。研究纳入 1,298 名二甲双胍控制不佳的成人患者，retatrutide 9 mg 和 12 mg 两个剂量在 80 周时均使 A1C 平均下降 2.2%，Ozempic 2 mg 为 1.8%；减重方面，retatrutide 组平均减重 44–47 磅（约体重的 20%），Ozempic 组为 21 磅（9%）。
BioSpace原文 方法与工具
Evo 2 用上下文学习仅凭数十个示例从头设计调控序列
Arc Institute 与斯坦福团队在 bioRxiv 预印本中报告，Evo 2 具备上下文学习能力，无需额外训练，仅凭提示中 4-64 个示例即可从头生成 5 类调控元件（5' UTR、IRES、启动子、增强子等），产率 30-50%、序列相似度低于 60%。作者用改造的 AlphaGenome 作为奖励模型、Enformer 和 Borzoi 评估设计，将 9 条设计装入 AAV 经眶后注射递送到小鼠脑内，其中 7 条驱动可检测表达、6 条呈空间局限标记，2 条以 73% 和 95% 特异性标记第 5 层端脑外神经元。
Nature Genetics一手10.30基于 490,319 名 UK Biobank 参与者基因组构建的单倍型参考面板提升全球人群基因型填充
研究团队利用 490,319 名 UK Biobank（UKB）参与者的全基因组测序数据构建了基因型填充参考面板，并通过 EagleImp 与 EagleImp-RAP 在 UKB 研究分析平台上提供本地与云端定相和填充。该面板在除 AMR 外的所有全球超级人群以及 26 个 1000 Genomes Project 子人群中的 25 个上，定相切换错误率低于广泛使用的 TOPMed r3 面板（133,597 人）。
研究发现
本版导读本周研究以大规模图谱与机制解析为主，从肿瘤 ecDNA 维持、肠道代谢物影响 CAR-T 疗效到胶质瘤分泌代谢物驱动生长，均指向可干预的分子环节。
公众号：BioArt10.27Tahoe-100M 亿级单细胞药物扰动图谱在 Cell 发表
Tahoe Therapeutics 的 Johnny Yu 和 Hani Goodarzi 团队在 Cell 发表 Tahoe-100M，构建了超过 1 亿条高质量单细胞转录组数据的药物扰动图谱。研究用 Mosaic 高通量多重筛选平台把 50 株来自 13 种组织来源的肿瘤细胞系混合共培养成三维球体，借助 SNP 信息溯源拆分，检测 379 种小分子药物、约 1100 组药物-剂量条件，其中近七成是 FDA 获批药物，每个细胞-药物-剂量条件中位数 1287 个细胞。
公众号：BioArt10.25斯坦福团队在 Nature Immunology 发表百万细胞人类中性粒细胞单细胞图谱 SCAHN
斯坦福大学 Purvesh Khatri 团队（第一作者郑虹）在 Nature Immunology 发表研究，整合 43 个数据集、781 份样本的约 100 万个人类中性粒细胞，构建了人类中性粒细胞单细胞图谱 SCAHN，并建立统一的亚群命名。数据覆盖 9 个国家、7 种测序平台和十余种组织，涵盖健康人及感染、癌症、心血管疾病和自身免疫病患者。图谱鉴定出 20 多个转录程序各异的亚群，并定义了未成熟、成熟、脱颗粒、抗蛋白酶和总体五组中性粒细胞特异性基因特征，使已有常规转录组数据也能量化各亚群相对丰度。
公众号：北大生科10.31伊成器研究组揭示PARP1介导的m6A负反馈调控机制
北京大学伊成器研究组在Molecular Cell发表论文，揭示PARP1介导的ADP核糖基化参与m6A负反馈调控，并提出PARP抑制剂联合m6A靶向抑制剂的肿瘤协同治疗策略。研究结合226个RNA结合蛋白的CLIP-seq/RIP-seq数据、单碱基定量技术GLORI和AI模型BioPathNet筛选，两条独立结果均将PARP1排在前列。
公众号：BioArt10.26David Baker 团队在 Nature 发表两项从头设计蛋白酶研究
华盛顿大学 David Baker 团队在 Nature 发表两篇文章，分别报告从头设计的半胱氨酸蛋白酶和锌离子辅助催化的金属蛋白酶。半胱氨酸蛋白酶研究以 Ulp1 的局部催化几何为依据，检测 69 个候选设计，13 个在融合体系中表现出切割活性，初筛成功率约 19%；优化得到的 Dokki-v2 催化周转数为 0.064 s⁻¹，催化效率为 413 M⁻¹·s⁻¹，周转数较 Dokki-15 提高约 58 倍，六个晶体结构显示其折叠与已知天然蛋白酶明显不同。
公众号：BioArt10.25Nature：TA重复脆性与MMEJ修复维持肿瘤ecDNA
美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Agnel Sfeir团队在Nature发表研究，发现微同源介导的末端连接（MMEJ）而非经典修复通路是ecDNA维持的关键依赖，其脆弱性来自ecDNA上TA重复序列的固有断裂热点，抑制聚合酶θ（Polθ）可选择性清除ecDNA并削弱依赖ecDNA的肿瘤细胞适应性。
Medical Xpress10.29三项 Nature 研究将 16 种疾病的遗传风险定位到具体免疫细胞
澳大利亚 Garvan 医学研究所等团队在 Nature 发表三项研究，把 16 种疾病和 44 项血液特征的遗传风险区域对应到具体免疫细胞类型，识别出近 1,500 个可能致病的基因。这是 TenK10K 项目的首期成果，团队测序了近 2,000 名澳大利亚人的基因组，并用单细胞技术测量了超过 500 万个免疫细胞的基因活性。三项研究分别覆盖常见与罕见变异对单细胞免疫基因表达的影响、串联重复序列变异，以及染色质可及性；其中染色质可及性比单看基因活性多解释最多 23% 的疾病相关遗传区域。
公众号：BioArt10.29Cell 研究：肠道代谢物对 CAR-T 疗效作用相反，戊酸有益而吲哚衍生物与异戊酸有害
德国雷根斯堡大学医院 Hendrik Poeck、Erik Thiele Orberg 和 Markus Perl 团队在 Cell 发表研究，对 129 例接受 CAR-T 治疗患者的粪便宏基因组、靶向代谢组和血清代谢组做整合分析，发现肠道免疫调节代谢物对 CAR-T 疗效作用相反。队列覆盖弥漫大 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤及部分实体瘤，35 例（27.1%）在 CAR-T 前 28 天内用过抗生素。
公众号：BioArt10.31Science：BAX/BAK 经不同分子机器驱动凋亡与敝亡两种细胞死亡
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心 Emily H. Cheng 团队与圣路易斯华盛顿大学 James J. Hsieh 团队在 Science 发表论文，发现 BAX/BAK 通过两套不同的线粒体分子机器分别调控细胞色素 c 和 mtDNA 释放，并将这种 caspase 非依赖性死亡命名为 baciptosis（敝亡）。
Science一手10.30研究构建成体脊椎动物 Danionella cerebrum 全身单细胞图谱
研究团队构建了成体脊椎动物 Danionella cerebrum 的全身细胞类型转录组图谱，按身体区域分层开展单细胞 RNA 测序，并结合空间转录组在单细胞分辨率上定位细胞类型与基因表达。作者依据区域基因表达特征划分出空间上不同的神经细胞类型，图谱还揭示了带有成体分子位置记忆的细胞类型、幼态延续特征，以及成体结缔组织中保守的身体区域与附肢特化程序。比较分析显示神经细胞类型具有保守性，再生数据集则呈现端脑再生过程中的表达动态。作者称该全身转录组图谱可为生物学与神经科学的多种问题提供资源。
公众号：BioArt10.27Nature：机器学习算法 PreGame 在多发性骨髓瘤中鉴定广谱抗肿瘤 γδ T 细胞
加拿大玛格丽特公主癌症中心 Tak W. Mak 和 Suzanne Trudel 团队在 Nature 发表研究，开发机器学习算法 PreGame，从单细胞 CITE 测序数据中识别携带肿瘤反应性 TCR 的 γδ T 细胞（TR γδ T 细胞）。团队对 22 例多发性骨髓瘤患者骨髓样本测序，获得超过 9500 个 γδ T 细胞和 672 个独特配对 γδ TCR 克隆型，经 NUR77-GFP 报告细胞共培养筛选出 24 个 TR γδ TCR，这些 TCR 对黑色素瘤、胰腺癌和胶质母细胞瘤等低免疫原性肿瘤表现交叉反应。
公众号：BioArt10.29Cell：胶质瘤分泌胍基乙酸激活神经元并驱动肿瘤生长
美国西南医学中心Samuel K. McBrayer与纽约诺斯韦尔健康Kalil G. Abdullah团队在Cell发表研究，发现高级别胶质瘤通过分泌胍基乙酸（GAA）激活神经元GABAA受体，驱动肿瘤生长。研究对91份原代人脑组织样本做多组学分析，发现胶质瘤干细胞中AGAT上调、GAMT表达不足，导致GAA在肿瘤核心及浸润边缘积聚，局部浓度较正常脑组织高约100倍，表型上模拟了罕见的GAMT缺乏症。膜片钳与多电极阵列实验显示，肿瘤微环境中氯离子稳态失调使GABAA受体信号转为去极化，GAA以剂量依赖方式增加神经元动作电位发放。
医药产业
BioSpace10.26默沙东与科伦博泰合作的 TROP2 ADC sac-TMT 在子宫内膜癌 III 期试验中降低死亡风险 32%
默沙东与科伦博泰合作的 TROP2 ADC sac-TMT 在 III 期 TroFuse-005 试验中达到两个主要终点，将晚期或复发性子宫内膜癌患者的死亡风险降低 32%，总生存期延长 6.9 个月（19 个月 vs 化疗组 12.1 个月），并将疾病进展或死亡风险降低 41%，无进展生存期为 7.2 个月 vs 3.9 个月。客观缓解率为 35.1% vs 17.3%，达到关键次要终点。该试验纳入约 710 例既往接受过铂类化疗和抗 PD-1/L1 免疫治疗的患者。
pharmaphorum10.25ESMO26：科伦博泰 sac-TMT 联合 Keytruda 在 PD-L1 阴性 NSCLC 达到 III 期主要终点
科伦博泰的 TROP2 抗体偶联药物 sac-TMT（sacituzumab tirumotecan，已授权给 MSD）在非小细胞肺癌（NSCLC）III 期 OptiTROP-Lung06 研究中达到主要终点。该研究由科伦博泰在中国 455 例患者中开展，sac-TMT 联合 MSD 的 PD-1 抑制剂 Keytruda（pembrolizumab）用于 PD-L1 阴性非鳞 NSCLC 一线治疗，将疾病进展或死亡风险降低 51%，中位无进展生存期（PFS）从 5.7 个月延长至 15.0 个月。
公众号：研发客10.27翰森制药 B7-H3 ADC 瑞康立伏妥塔单抗 III 期 ARTEMIS-011 在骨肉瘤中显著改善 PFS
翰森制药在 2026 ESMO 大会主席研讨会上以 LBA 口头报告公布自研 B7-H3 ADC 瑞康立伏妥塔单抗（HS-20093/GSK5764227）III 期 ARTEMIS-011 研究核心结果，用于既往二线及以上治疗失败的复发或难治性骨肉瘤，研究达到 BICR 评估的 PFS 主要终点，疾病进展或死亡风险降低 67%。该研究为多中心、开放标签、2:1 随机对照设计，共入组 122 例患者，对比瑞康立伏妥塔单抗（12.0 mg/kg，每三周一次）与吉西他滨联合多西他赛；数据截至 2026 年 6 月 17 日，中位随访 7.1 个月。
公众号：医药魔方10.26依沃西胆道癌 III 期 HARMONi-GI1 达到 OS 主要终点
康方生物在 2026 ESMO 大会上公布依沃西联合化疗一线治疗晚期胆道癌的 III 期 HARMONi-GI1 研究结果，达到 OS 主要终点。研究入组 682 例受试者，中位随访 14.3 个月，依沃西组与度伐利尤单抗联合化疗组的中位 OS 分别为 14.9 个月和 12.1 个月（HR=0.75，P=0.0031），中位 PFS 分别为 8.4 个月和 5.8 个月（HR=0.61，P<0.0001），ORR 分别为 53.8% 和 32.5%。两组严重不良反应发生率相当（43.4% vs 43.7%），≥3 级出血事件为 1.5% 和 1.8%。
pharmaphorum10.26ESMO26：罗氏 divarasib 在 NSCLC 头对头试验中优于已上市 KRAS 药物
罗氏 KRAS G12C 抑制剂 divarasib 在 Krascendo-1 试验中头对头优于安进 Lumakras（sotorasib）和百时美施贵宝 Krazati（adagrasib）。该开放标签研究纳入 338 例既往接受过治疗、未用过 KRAS 或 RAS 抑制剂的 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者，divarasib 在无进展生存期、总生存期和客观缓解率上均更高。
公众号：医药魔方10.30塔拉妥单抗 DeLLphi-305 III 期期中分析：ES-SCLC 一线维持中位 OS 达 21.1 个月
医药魔方报道，2026 年 ESMO 年会主席研讨会公布了塔拉妥单抗（安泰适）DeLLphi-305 全球 III 期研究的期中分析结果，并同步发表于 NEJM。该研究评估塔拉妥单抗联合免疫检查点抑制剂用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线维持治疗，随访 16 个月时联合组中位 OS 为 21.1 个月，单药维持组为 12.7 个月，死亡风险下降 58%；联合组 1 年生存率接近 80%，单药组为 53%。中位随访 13.9 个月时，联合组降低 66% 疾病进展或死亡风险，中位 PFS 为 7.4 个月对 1.9 个月，ORR 为单药的 6 倍以上。