生信日报 · 2026 年 10 月 21 日 · 星期三
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罗氏与翰森达成超 150 亿美元 ADC 合作，首付款 4 亿美元
罗氏与翰森达成一项覆盖多款抗体偶联药物（ADC）的合作，首付款 4 亿美元，未来里程碑付款总额可能超过 150 亿美元，其中包括翰森两款已处于临床前阶段的候选药物。这是双方一年内的第二笔交易，上一笔为罗氏支付 8000 万美元获得靶向 B7-H3/CDH17 的 HS-20110 权益，未来付款最高 13.7 亿美元；两笔交易均授予罗氏在中国内地、香港、澳门和中国台湾以外地区的权利。新合作还让罗氏借助翰森的 ADC 发现平台，由翰森推进至 I 期人体试验阶段，后续开发由罗氏负责。
方法与工具
Arc Institute 发布细胞状态条件序列模型 Bolero
Arc Institute 发布细胞状态条件序列模型 Bolero，以序列到功能的 Transformer 为核心，根据细胞类型条件化其余参数，并在 bioRxiv 公开预印本。模型输入原始 DNA 序列和细胞状态嵌入，嵌入来自覆盖人脑与全身、发育与衰老及六个哺乳动物的 1080 万细胞单细胞表观组与多组学图谱；Bolero 会按查询的细胞状态动态生成权重并加到每一层，从而预测细胞状态特异的转录本丰度和染色质可及性。
Journal of Chemical Information and Modeling一手基准评测显示蛋白-配体共折叠模型的配体定位与蛋白构象准确性相互脱钩
研究对 AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2 和 Chai-1 四个共折叠模型进行基准评测，发现配体定位正确与周围蛋白构象预测准确之间存在系统性脱钩。作者以激酶和 Class A GPCR 为测试体系，选用所有模型训练截止日期之后发布的复合物，并加入一个更早的核苷酸结合结构作为对照。结果显示，即使配体 RMSD 很低，激酶激活环、DFG/DYG 几何以及 GPCR 的 ICL3 等胞内构象等定义状态的结构特征仍常被误判；共折叠会围绕配体自适应重塑正构口袋，但这种局部适应很少传递为正确的整体构象。
Nature Genetics一手研究团队构建跨 462 个哺乳动物物种的基因丢失与错义变异约束指标 GISMO
研究团队在 462 个哺乳动物物种范围内提出两个种间约束指标 GISMO 和 GISMO-mis，分别量化按与人类进化距离加权的基因丢失和跨哺乳动物的错义与同义变异比值。两者与大规模测序得到的人类功能丧失、错义和剂量约束高度相关，且基本不受编码序列长度影响，能识别人类单一指标漏掉的必需基因，尤其是短基因。约束最强的十分位基因在精神分裂症、自闭症和神经发育障碍等与生育力下降相关的疾病中富集罕见变异关联，也富集常见变异遗传力，并表现出拷贝数变异减少，与剂量敏感一致。GISMO 还改善了隐性致病基因的优先级排序，并捕捉到哺乳动物树上的纯合选择信号。
研究发现
公众号：BioArtNature 研究揭示人类关节软骨 GAG 含量降低的调控演化机制
京都大学 WPI-ASHBi 的 Fumitaka Inoue 课题组与以色列韦茨曼科学研究所 David Gokhman 课题组合作在 Nature 发表研究，构建了人类骨骼演化的顺式调控变异及其靶基因表达图谱。研究对比 139 个类人猿基因组与 15,708 个人类基因组及古人类基因组，筛出 561,410 个候选调控区单碱基替换，用 lentiMPRA 在人类初级关节软骨细胞中测试 732,804 条调控序列，鉴定出 15,077 个活性显著改变的 CREs。
公众号：中国科学报另有 1 家信源报道徐宁龙团队在活体小鼠中获得树突参与抽象规则决策的直接证据
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心徐宁龙团队首次在活体动物执行高级认知行为时，获得树突参与抽象规则决策的直接实验证据，相关研究10月16日发表于《科学》。团队训练头部固定的小鼠完成声音高低分类任务，分类边界会无预警切换，小鼠需依靠奖励反馈推断隐藏规则；研究锁定听觉皮层第五层ET亚型锥体神经元，用亚细胞分辨率双光子成像同时记录同一神经元的顶端树突与深层胞体。结果显示，顶端树突主要编码小鼠推断出的抽象规则，胞体更多表征听觉感觉输入，两类信号在神经元内非线性整合后生成决策输出；用光遗传学激活SST中间神经元抑制顶端树突后，胞体的决策选择信号显著减弱。
公众号：BioArtMED舒易来等建立OTOF耳聋VUS重分类流程，7名患者经基因治疗听力改善
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李耕林团队联合同济大学附属东方医院马兆鑫团队，在Cell Reports Medicine发表研究，建立了一条针对OTOF相关耳聋意义未明变异（VUS）的从基础到临床的重分类流程。团队在135名携带双等位OTOF变异的听力损失患者中发现近一半因VUS无法确诊；他们利用外周血RNA测序验证第19–47号外显子区域变异的剪接影响，其余区域用minigene实验覆盖，并用AAV双载体将人源otoferlin递送至Otof敲除小鼠内耳做功能验证。据此对8个代表性VUS完成重分类，38名患者获得明确分子诊断，周期压缩至1–5周。
公众号：BioArtNature：黏连蛋白重塑复制叉接触以促进复制叉减速与逆转
瑞士苏黎世大学Massimo Lopes、Daniel González-Acosta与西班牙国家癌症研究中心Ana Losada团队在Nature发表研究，发现环挤出态黏连蛋白在停滞的复制叉处聚集，将新生DNA的三维接触从姊妹叉偶联重塑为复制子之间的长程接触，并通过抑制PRIMPOL的失控再引发促进复制叉主动减速与逆转。团队用iPOND-MS刻画复制叉蛋白质组，显示完全停滞与减速条件下黏连蛋白组分均显著富集于新生DNA，且该聚集依赖NIPBL而非黏连建立或CTCF介导的TAD。
AI × 生物医药
Eric Horvitz另有 1 家信源报道微软研究院公开 BioEmu2 预览版，可扩展模拟生物分子动力学
微软研究院公开 BioEmu2 预览版，这是一个用于生物分子结构、动力学与功能的基础模型，开放权重并采用 MIT 许可。该帖转述了 Frank Noe 的介绍，并附有一段模拟视频，展示 BioEmu2 模拟内在无序肽 PUMA 与 MCL-1 受体的结合过程。
OpenAI 收购 Orchestra Bio，将 AI 运营引入生命科学研发
OpenAI 宣布收购 Orchestra Bio，目的是把 AI 驱动的运营引入生命科学研发，帮助生物医药团队加快药物开发、推进新疗法。原文未披露交易金额、Orchestra Bio 的具体产品或团队规模。
医药产业
GSK 免疫疗法 Jemperli 获 FDA 加速批准用于直肠癌
GSK 的 PD-1 抑制剂 dostarlimab（商品名 Jemperli）获 FDA 加速批准，用于治疗局部晚期 II 期或 III 期、MSI-H 或 dMMR 的成人直肠癌，患者用药前需经 FDA 授权检测确认这一遗传特征。该药五年前首次获批用于子宫内膜癌，此次适应症扩展使其可用于部分原本需先接受化疗或放疗再手术的晚期直肠癌患者。
公众号：医药观澜恒瑞医药瑞拉芙普α一线治疗胃癌 3 期 RELIGHT 研究结果发表于 JCO
恒瑞医药宣布，其自主研发的 PD-L1/TGF-βRⅡ 双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α（SHR-1701）联合 CAPOX 一线治疗不可切除局部晚期或转移性 HER2 阴性胃/胃食管结合部腺癌的 3 期双盲随机对照 RELIGHT 研究发表于 Journal of Clinical Oncology。随机阶段纳入 731 例初治患者，按 1:1 分组，主要终点为 PD-L1 CPS≥5 人群与 ITT 人群总生存期。