研究解析 TKP 免疫受体识别稻瘟病菌效应子的结构基础并实现双特异性改造
英国 John Innes Centre 与日本神户大学团队在 Science Advances 发表研究,用生物物理方法和晶体学解析了禾本科作物 tandem kinase proteins(TKPs)中 Heavy Metal Associated(HMA)结构域与稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)效应子的结合方式。
英国 John Innes Centre 与日本神户大学团队在 Science Advances 发表研究,用生物物理方法和晶体学解析了禾本科作物 tandem kinase proteins(TKPs)中 Heavy Metal Associated(HMA)结构域与稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)效应子的结合方式。
insitro 宣布与阿斯利康达成战略合作,用 AI 发现 MASH 和心肌病的新疗法,将获得 4000 万美元首付款,并有资格获得最高约 14.6 亿美元的发现、开发和商业化里程碑付款及分级特许权使用费。
推荐理由:交易结构把首付款、里程碑与分工写得很清楚,可据此观察 AI 药物发现合作如何切分发现与临床阶段。
中国科学院昆明植物研究所科学家在云南森林发现巨型野生菌霸王滇菌,并据此建立全新科——滇菌科,目前仅此一个成员。霸王滇菌属子囊菌门炭角菌目,是迄今已知体型最大的子囊菌之一,高约半米、重2公斤,其祖先约在6500万年前与常见炭角菌分家。研究推测它走“内生—腐生转换”路线,先潜伏健康树体,待树木死亡后优先分解木材,这或许是其长成巨无霸的原因之一;能否食用尚待食药用、发酵与栽培研究。
国家自然科学基金委员会作为主责单位,发布“脑科学与类脑研究”国家科技重大专项2027年度第一批项目申报指南,指南已通过国家科技管理信息系统公开。通告文号为国科金计函〔2026〕131号,由该委计划局于2026年10月15日发布。
Frances Arnold 展示了团队通过定向进化开发的新酶活性,可利用羟胺对芳香族原料进行伯胺化;其学生 Kathleen Sic 的引用推文补充该工作已发表于 ACS Central Science。
中国科学院南京地质古生物研究所团队在新疆准噶尔盆地中泥盆统呼吉尔斯特组约3.85亿年前的煤层中发现迄今最古老琥珀,将琥珀首发记录从约3.2亿年前推前6500万年。
晶泰科技宣布其首个 siRNA 项目从立项到确认临床前候选分子(PCC)仅用 9 个月,该分子拟用于 IgA 肾病治疗,依托 Kodexia™ 平台开发。体外评价显示其具亚纳摩尔级沉默活性,IC50 较同靶点临床阶段参照分子降低数十倍;非人灵长类平行对照研究中药效活性与作用持续时间均优于参照分子,单次给药后数月观察期内持续维持高水平靶蛋白抑制。
多项生殖发育研究重新校准了经典模型与临床判断:CRISPR-Cas9删除牛胚胎IFNT全部功能性拷贝后,妊娠仍维持至足月并出生健康雌性犊牛;DNATypewriter记录一枚小鼠胚胎近两周发育,重建128万个转录组细胞的谱系树。
《Nature》综述 Overcoming key challenges in the evolutionary transition to multicellularity 整合比较研究与实验演化证据,重新梳理单细胞向多细胞转变的关键机制,提出多细胞生命的起步未必需要先演化出复杂发育程序。
推荐理由:综述把多细胞起源拆成群体形成、群体繁殖与功能整合三道关卡,并给出酵母演化实验等可检验证据。
研究提出自动化框架 HDOCK-Multimer(HDM),将从头对接与组合组装结合用于大型蛋白复合物结构预测。在三个基准评测中,HDM 在大型蛋白组装建模上的准确度和稳健性优于现有组装方法和基于深度学习的方法。
Lana Mediavilla 等提出 NeoBridge,一个结合生物物理信息的机器学习集成方法,用于优先排序免疫原性新抗原。在胰腺癌中,亚克隆新抗原负荷而非克隆新抗原负荷与更差的生存相关,提示克隆结构应纳入疫苗靶点选择。
Cell 在线发表的研究用蛋白质组学检测头足类 RNA 编辑产生的重编码位点,发现单个氨基酸编辑会改变蛋白质稳定性、亚细胞定位、翻译后修饰和细胞器功能。研究指出,鞘形亚纲头足类的 RNA 编辑水平远超其他动物,但其对蛋白质组的功能后果此前大多未知。
推荐理由:用蛋白质组学直接检测头足类 RNA 编辑位点的重编码产物,把编辑事件与蛋白稳定性、定位和修饰的变化联系起来。
Cell 在线发表的研究显示,局部细胞间相互作用会形成可编码铁死亡敏感与抵抗命运的细胞图案,并在细胞内建立极性脂质组织。这些生化与生物物理特性耦合后,使自组织的细胞群体能够定向并限制原本各向同性、无界扩散的铁死亡传播,从而提出一种在系统层面调控群体细胞命运的机制。
研究团队构建了慢性运动的 22 种组织多组学图谱,刻画了随组织、性别和时间变化的分子适应,以及骨骼肌中细胞类型特异的表观遗传重塑。图谱显示转录组、表观遗传、蛋白质组和代谢层面在全身范围内协同重塑。
推荐理由:该图谱覆盖 22 种组织,呈现运动适应在组织、性别和时间维度上的差异,为研究跨组织分子调控提供参照。
南极棘鳍冰鱼 Harpagifer antarcticus 的新分相组装显示全基因组单倍型变异水平低,但存在多个 LINE-L2 支系的插入,提示持续转座可能参与物种形成。
研究团队开发了可解释多模态模型 FAME,以血浆 cfDNA 甲基化单倍型块(MHB)为单位整合甲基化与片段组学特征用于癌症检测和组织来源预测,并扩展出加入全基因组特征的 FAME-GW。
Azo-morphine-3(AM-3)是一种光开关配体,可在低效价与高效价状态间切换,在体外及体内(中枢与外周)调控 mu-阿片受体活性。AM-3 可用于探究阿片效价的结构基础,并在多种疼痛模型中实现对镇痛的时空精准控制,副作用较全身用药减少。
研究团队发布结构变异检测工具 HitSV,通过感知基因组重复性与断点特征密度识别断点,并结合单倍型分辨的局部组装,实现跨测序技术的碱基分辨率结构变异重建与基因分型。在 HG002 基准上,HitSV 的基因型 F1 分数相比现有最优 SV caller 分别提升 15–72%(长读长)、10–36%(短读长)和 12%(混合测序)。应用于 1KGP 第四期队列时,HitSV 将 SV 检出集扩大 31.5%,明显改变等位基因频率分布。在一个中国长读长队列中,HitSV 发现串联重复与移动元件组成的复合阵列是一类常见、多等位的复杂 SV,提示这类复合重复结构是此前被低估的人类结构变异来源。
推荐理由:HitSV 在 HG002 基准上把基因型 F1 提升 10–72%,并在大队列中发现一类此前被低估的复杂结构变异。
研究发现活动期溃疡性结肠炎患者肠道中 Lachnospiraceae bacterium 3–1-57 丰度降低,且与疾病严重程度呈负相关;在小鼠结肠炎模型中,活菌或其鞭毛蛋白 L. 3–1-57 Fla 可减轻肠道炎症和黏液屏障功能障碍,而 E. coli 鞭毛蛋白反而加重病情。
研究为十种代表性被子植物构建了碱基分辨率的结构变异(SV)真值集,并系统评测 91 条基于 PacBio HiFi 长读长的 SV 检测流程。
研究提出 TraSPIN,一个几何深度学习框架,同时建模转运蛋白蛋白与小分子底物,用于推断底物特异性。作者称其在基准上优于现有方法,可泛化到未见底物和序列差异较大的转运蛋白,并揭示转运蛋白与底物识别的结构决定因素和序列基序。跨物种推断和对未表征 solute carrier 蛋白的去孤儿化进一步展示了该框架在功能注释上的用途。
Braun 等利用常规穿刺和钳取活检取得的活体肿瘤组织,在体外测量免疫治疗反应,结果与一个小型患者队列的临床结局一致,其中包括被现有生物标志物检测误判的患者。该研究提示,离体活肿瘤片段或可作为预测癌症免疫治疗获益的补充手段。
高电流经颅时间干涉刺激(tTIS)靶向左侧 sgACC 可安全缓解抑郁,短期疗效强于低电流或假刺激。Wang 等开展的随机双盲假刺激对照试验对此进行了验证。
研究团队将 DCM-time machine 引入人诱导多能干细胞,实现对转录活性的回溯性全基因组追踪。该系统用 DCM 甲基化标记活跃的基因和增强子,这些标记在 S 期随 DNA 复制传递下去。在诱导多能干细胞向定型内胚层和原始肠管分化的过程中,该系统解析了活性动态,并可与转录因子网络和 CpG 甲基化谱整合。
Cai 等人提出 Apus,一个把质谱原始数据采集、分析与质量控制整合在一起的端到端方案,可从原始质谱数据自动完成分析直至生物学解读。作者指出,大队列蛋白质组学目前受困于数据采集、分析和质控相互割裂的工作流,Apus 试图通过整合这些环节实现主动式质量管理。
Pan 等人在 Cell 报道了含四氧杂烷结构的化合物 WMK-1/2,它们是第一代线粒体脂质过氧化诱导剂,可绕过 GPX4 和视黄醇介导的防御,触发一条独立的“mito-ferroptosis”亚通路。该工作在多种体内模型中显示出具有生物利用度的抑瘤活性。
ROMET-RNA 是一个自动化基准评测框架与元选择工具包,在标准化流程中评测 11 个 RNA 结构预测器,并比较 rMSA、RNAcmap3 MARS 和 Infernal RNAcentral 三套 MSA 流程。
Ha 等人用短读长与长读长全基因组测序,对低变异等位基因频率(VAF)嵌合突变的检测策略做多机构基准评测。研究由五家机构构建细胞系混合样本,以 PacBio HiFi 数据交叉验证 Illumina 平台的变异检测结果,据此构建分层参考集、界定现实检出下限,并为非癌组织中低 VAF(<2%)变异的全基因组分析给出最佳实践。
一项发表于Genome Medicine的研究用定量演化框架分析2171份样本,区分突变率与选择,发现NOTCH1突变在组织学正常食管上皮克隆扩增中受强正选择,这解释了其在该组织中的高 prevalence。
推荐理由:研究用2171份样本区分突变率与选择,显示NOTCH1在正常食管上皮中受强选择,却与TP53、RB1呈拮抗上位性,抑制后续恶性演化。
Kong 等提出一种泛基因组方法,利用 HapMap 混合样本和泛基因组图构建合成体细胞变异资源,为跨变异类型和等位分数的体细胞变异检测提供标准化基准集。该资源可用于评测测序技术和变异检测方法。
研究利用 467,152 份 UK Biobank 基因组构建了全表型结构变异图谱,显示大于 50 bp 的结构变异是人类疾病风险中重要且此前被低估的来源。该资源揭示了与疾病相关的罕见结构变异和调控性结构变异,为理解人类生物学和药物研发提供线索。
推荐理由:基于近 50 万份 UK Biobank 基因组构建的结构变异图谱,把大于 50 bp 的变异与疾病风险系统关联起来,可作为结构变异研究的参考资源。
Jackson Laboratory、耶鲁大学等 10 国合作团队在 Nature 发表 GLASS 联盟研究,对 183 例治疗前后配对取样的 IDH 突变胶质瘤进行分析,发现复发时少突胶质细胞瘤倾向获得新的生长驱动突变,星形细胞瘤则更常发生大规模染色体改变。
推荐理由:GLASS 联盟对 183 例配对样本的分析显示,IDH 突变胶质瘤的两种亚型在复发时走的是不同的基因组演化路径。
Akiko Iwasaki 对 FLINTLOCK 2期随机对照试验的启动表示欣慰,该试验将在长新冠和新冠疫苗接种后综合征患者中评估靶向刺突蛋白的单克隆抗体 VYD2311,以了解刺突蛋白导向疗法是否有帮助及适用于哪些患者亚群。
Pranam Chatterjee 介绍 LLM-to-Flow Distillation(LFD)框架,用 LLM 从“设计具有抗癌活性的多肽”这类自然语言目标出发构建自适应课程,再通过 DPO 和 LLM 的候选排序微调多肽与小分子 flow 模型。
Chan Zuckerberg Biohub 的 Shawn Zheng 团队开发了 AreTomoLive,可实时自动化冷冻电子断层扫描(cryoET)的重建与去噪,把处理时间从数月缩短到数天。该工具面向能在近原子分辨率下三维成像细胞结构的技术,相关介绍来自 SBGrid 的人物档案。
Institute for Protein Design 宣布入选 Google.org 的 Impact Challenge: AI for Science,将与 Pang Wei Koh 博士合作,用自然语言设计蛋白质,推进塑料降解等可持续应用。
一篇发表于 Science Translational Medicine 的综述梳理了 AI 在小分子与多肽抗菌药物发现中的进展:AI 可探索广阔的化学与序列空间、设计可合成的抗生素,并通过建模与加速测试优先筛选安全、机制多样的候选分子。文章还讨论了新兴的数据与报告标准,以及将这些药物推向患者所需的转化路径与监管障碍。
研究团队基于中国 6 个中心 18,476 名 1 至 96 岁参与者的血浆代谢组,用纳米辅助激光解吸电离质谱(LDI-MS)鉴定出 56 个代表性年龄相关代谢物,并构建 stacking 集成模型估计代谢组年龄,以代谢组年龄加速(mAA)衡量个体偏离实际年龄的程度。在健康队列中,较高的 mAA 与健康状态恶化和不良生活方式相关;2019 至 2025 年随访显示,mAA 加速者的脂肪肝、高血压、糖尿病等慢性病发病风险和全因死亡率升高。
研究提示色氨酸代谢中间产物喹啉酸(QA)参与急性肾损伤(AKI)向慢性肾病(CKD)的转变。作者在叶酸诱导的 AKI-to-CKD 模型和顺铂诱导的 AKI 模型中,通过遗传和外源手段改变 QA 水平,并结合临床观察。非靶向肾脏代谢组学发现,叶酸损伤后 QA 是升高最明显的代谢物之一;Qprt 单倍剂量不足会加重肾损伤和纤维化相关基因表达,外源 QA 可升高未损伤小鼠的血清肌酐并恶化叶酸模型中的肾功能与纤维化基因表达。缺失 HAAO 或 KMO(减少向 QA 的通量)的小鼠在叶酸损伤和顺铂 AKI 后肾脏结局改善。
研究报道了口服、可透过血脑屏障的小分子 TREM2 激动剂 VG-3927,它作用于 TREM2 及其接头蛋白 DAP12 的跨膜结构域,促进受体高阶复合物形成和下游信号。VG-3927 与工具化合物 VG-3909 表现出(亚)纳摩尔级活性,可与 Aβ 等内源配体协同,并恢复多种疾病相关 TREM2 变体的信号。
推荐理由:口服小分子 TREM2 激动剂在临床前与 I 期人体试验中的结果,为阿尔茨海默病的小胶质细胞靶向策略提供了早期人体数据。